Approches informatiques rationalisant la découverte de médicaments

Nature volume 616, pages 673-685 (2023)Citer cet article

41 000 accès

7 citations

397 Altmétrique

Détails des métriques

La découverte de médicaments assistée par ordinateur existe depuis des décennies, même si ces dernières années ont été marquées par un changement tectonique vers l'adoption des technologies informatiques dans le monde universitaire et pharmaceutique. Ce changement est largement défini par le flot de données sur les propriétés des ligands et leur liaison aux cibles thérapeutiques et à leurs structures 3D, aux capacités informatiques abondantes et à l’avènement de bibliothèques virtuelles à la demande de petites molécules de type médicament par milliards. Tirer pleinement parti de ces ressources nécessite des méthodes de calcul rapides pour un criblage efficace des ligands. Cela inclut le criblage virtuel basé sur la structure d’espaces chimiques à grande échelle, encore facilité par des approches de criblage itératives rapides. Les développements dans les prédictions par apprentissage profond des propriétés des ligands et des activités cibles au lieu de la structure du récepteur sont hautement synergiques. Nous passons ici en revue les avancées récentes dans les technologies de découverte de ligands, leur potentiel à remodeler l’ensemble du processus de découverte et de développement de médicaments, ainsi que les défis qu’elles rencontrent. Nous discutons également de la façon dont l’identification rapide de ligands très divers, puissants, sélectifs et de type médicamenteux sur des cibles protéiques peut démocratiser le processus de découverte de médicaments, offrant ainsi de nouvelles opportunités pour le développement rentable de traitements à petites molécules plus sûrs et plus efficaces.

Malgré des progrès étonnants dans les sciences fondamentales de la vie et la biotechnologie, la découverte et le développement de médicaments (DDD) restent lents et coûteux, prenant en moyenne environ 15 ans et environ 2 milliards de dollars américains pour fabriquer un médicament à petites molécules1. Bien qu’il soit admis que les études cliniques constituent la partie la plus coûteuse du développement de chaque médicament, la plupart des opportunités de gain de temps et d’économies résident dans les premières étapes de découverte et précliniques. Les efforts précliniques eux-mêmes représentent plus de 43 % des dépenses dans le secteur pharmaceutique, en plus d'un financement public important1, en raison du taux d'attrition élevé à chaque étape, depuis la sélection des cibles jusqu'à l'identification des hits et l'optimisation des pistes jusqu'à la sélection des candidats cliniques. De plus, le taux d’échec élevé des essais cliniques (actuellement 90 %)2 s’explique en grande partie par des problèmes liés aux découvertes précoces, tels qu’une validation inadéquate des cibles ou des propriétés sous-optimales du ligand. Trouver des moyens rapides et accessibles de découvrir des pools plus diversifiés de sondes chimiques, de hits et de leads de meilleure qualité avec des profils optimaux d'absorption, de distribution, de métabolisme, d'excrétion et de toxicologie (ADMET) et de pharmacocinétique (PK) aux premiers stades de la DDD amélioreraient les résultats dans des études précliniques et cliniques et faciliter la mise en place de médicaments plus efficaces, accessibles et plus sûrs.

Le concept de découverte de médicaments assistée par ordinateur3 a été développé dans les années 1970 et popularisé par le magazine Fortune en 1981, et a depuis traversé plusieurs cycles de battage médiatique et de désillusion4. Il y a eu des réussites tout au long du processus5 et, en général, les approches assistées par ordinateur sont devenues une partie intégrante, bien que modeste, du processus de découverte de médicaments6,7. Toutefois, au cours des dernières années, plusieurs avancées scientifiques et technologiques ont entraîné un changement tectonique vers l’adoption des approches informatiques comme force motrice clé pour la découverte de médicaments, tant dans le milieu universitaire que dans l’industrie. Les entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques étendent leurs efforts de découverte de médicaments par ordinateur ou embauchent leurs premiers chimistes informatiques. De nombreuses sociétés de découverte de médicaments, nouvelles ou établies, ont levé des milliards au cours des dernières années avec des modèles commerciaux qui s'appuient fortement sur une combinaison de modélisation moléculaire avancée basée sur la physique, avec l'apprentissage profond (DL) et l'intelligence artificielle (IA)8. Bien qu'il soit encore trop tôt pour espérer que des médicaments approuvés résulteront des efforts de découverte informatiques les plus récents, ils produisent un nombre croissant de candidats cliniques, certaines campagnes revendiquant spécifiquement des délais d'obtention de l'objectif aussi bas que 1 à 2 mois9,10, ou délai cible-clinique inférieur à 1 an11. S’agit-il des signes d’un changement majeur dans le rôle des approches informatiques dans la découverte de médicaments ou simplement d’un autre cycle de battage médiatique ?